淋巴细胞与肿瘤关系

肿瘤不是一个简单的疾病过程,肿瘤免疫更是一个复杂的过程。恶性肿瘤病人往往免疫功能状态紊乱和低下,而免疫状态在一定程度上可预示着肿瘤的发展和预后。由于肿瘤免疫过程复杂特异蛋白少,或是肿瘤细胞或蛋白样物质掩盖了肿瘤抗原,使目前检查手段和蛋白分离方法尚不能检出肿瘤抗原。而通过实验性动物和对人类恶性肿瘤病人大量研究表明:免疫系统的所有有效应成分均对消除肿瘤细胞、控制肿瘤生长有作用,发挥免疫功能的淋巴细胞约占白细胞总量的20%,可分为T、B细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞。通常采用单克隆抗体来分析细胞表面抗原分子,并对其分化群(簇,clusters of differentiation)进行了定义,用CD来描述白细胞表面抗原的不同成分。这样通过对恶性肿瘤病人相应免疫指标(CD分子)的检测,可对恶性肿瘤病人的预后进行判断并指导治疗和观察转归。

3.1

T淋巴细胞及表面抗原(CD4、CD8、CD3)与肿瘤的关系 大量研究工作已证实,宿主对机体内发生的肿瘤组织有自发性抵抗现象,而且以细胞免疫为主。众所周知,机体的细胞免疫由T淋巴细胞介导,T淋巴细胞的主要功能是调节蛋白质抗原引起的所有免疫应答,并清除细胞表面抗原或细胞内微生物的效应作用。T淋巴细胞进一步分化为辅助性T淋巴细胞(Th,CD4+/CD3+)和细胞毒性T淋巴细胞(Ts,CD8+/CD3+),对于抗原刺激的应答,辅助性T淋巴细胞分泌细胞因子。细胞因子可促进T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞的增殖和分化。McMichael认为T淋巴细胞作为细胞免疫调节的中心枢纽,Th和Ts细胞之间的平衡是通过CD4+和CD8+细胞之间的百分比表达出来的,其值下降表示免疫状态受抑制。目前研究还发现,CD4+细胞在协同杀伤肿瘤细胞中起着重要作用,CD4+细胞数减少可使肿瘤细胞发生免疫逃逸。亦有学者认为机体发生肿瘤时,在肿瘤局部的微环境发生免疫功能紊乱,表现为局部的CD8+亚群增高或降低,或识别肿瘤抗原上发生障碍,但恶性肿瘤病人的免疫功能直到很晚才发生。对于大多数肿瘤细胞来说,肿瘤细胞表达CD8+而不是CD4+,CD4+不能辨认肿瘤细胞,而是依赖于抗原提呈细胞,如果相关的肿瘤抗原被巨噬细胞提呈(DC),则对CD4特异性激活后才分泌淋巴因子激活CTL细胞、巨噬细胞和B细胞,产生其他淋巴因子和淋巴毒素和肿瘤坏死因子,肿瘤坏死因子可溶解肿瘤细胞。本文通过对50例恶性肿瘤病人和31例健康人进行外周血FCM检测,肿瘤组CD3、CD4+/CD3+、CD4/CD8比值明显低于对照组,肿瘤组CD8+/CD3+明显高于对照组,这表明恶性肿瘤病人的细胞免疫明显低下(P<0.05或P<0.01)。

3.2

B淋巴细胞及表面抗原(CD19、CD20)与肿瘤的关系 肿瘤的体液免疫是B细胞及抗体依赖的杀伤作用。B细胞表面免疫球蛋白与肿瘤抗原结合,处理和递呈肿瘤抗原,从而诱导T细胞对肿瘤的应答。B细胞所产生的抗体是多克隆异源性抗体。CD20是一非免疫球蛋白产物,参与细胞激活,是B细胞的特异性标志,前B细胞至活化B细胞时表达这一分子。而CD19作为全B细胞表面标志性抗原,是B细胞活化的共受体,在B细胞活化后消失,在外周血中正常分布为8%~15%。通过对CD19与CD20的检测,可在一定程度上反映出机体体液免疫功能状态。本文对50例肿瘤病人的CD19、CD20进行检测,其中恶性肿瘤病人组CD19与CD20明显低于健康对照组(P<0.01),表明肿瘤体液免疫也明显受抑制,与文献报道一致。

3.3

NK细胞及表面抗原(CD16、CD56)与肿瘤的关系 NK细胞是正常机体中对肿瘤细胞具有高度细胞毒性作用的淋巴样细胞,是一种广谱的杀伤细胞,对阻止肿瘤生长起重要作用。NK细胞是不同于T 、B淋巴细胞的淋巴细胞群,它们在体内相对较少,它们来源于骨髓的大颗粒细胞。它们不需预先致敏即能分泌细胞毒因子,从而杀伤肿瘤细胞。虽然NK细胞无靶细胞特异性,但在缺乏抗体和ADCC效应时,它们表现几种水平的靶细胞选择性:首先,它们对肿瘤细胞比对大部分正常细胞更具毒性作用;其次,不同的NK细胞克隆对不同来源的肿瘤类群表现不同的细胞毒模式。NK细胞代表了宿主抵抗原发和转移部位肿瘤生长的第一道防线,并通过T细胞补充特异性抗肿瘤应答。在某种意义上说,NK能强烈杀伤肿瘤细胞。有研究表明,体外介导杀伤大多肿瘤细胞的细胞亚群,90%以上是激活的NK细胞。NK细胞表面标志主要是CD16和CD56,其中CD16一般表达于未成熟NK细胞表面,CD56于成熟NK细胞表面,二者有交叉。其表达水平与NK细胞的整体活性具有相当的作用,其下降提示机体NK细胞作用受抑制,细胞免疫功能下降,不能有效发挥杀伤肿瘤细胞作用。陆云等认为CD16或CD56细胞数与NK细胞活性相关性随不同疾病及疾病不同阶段而变化。张峻梅等认为,肺癌病人NK细胞数与正常对照无显著性差异。本文对50例肿瘤病人和31例健康人的NK细胞即CD3+/CD16+56+进行比较,恶性肿瘤病人NK细胞较对照组显著升高(P<0.01)。这并不说明恶性肿瘤病人在细胞免疫和体液免疫降低时,NK细胞数量和活性增加。NK升高只是一种假象,因为测定时T+B+NK的值应在95%~105%之间,而T、B细胞值均降低,为了维持总淋巴细胞数量的恒定,NK的测定值升高,其实恶性肿瘤病人的NK细胞活性是降低的。

3.4

活化淋巴细胞及表面抗原(CD25、HLA-DR)与肿瘤的关系 静止T淋巴细胞在接受刺激后可发生增殖活化而形成效应细胞,表现为细胞因子的分泌及细胞因子受体和粘附分子在细胞表面表达。T淋巴细胞活化需T细胞受体与相应抗原结合为第一信号,同时又必须辅以第二信号即共刺激分子的结合,而T淋巴细胞的分裂增殖是以细胞因子与IL-ɑ受体(IL-2R)的结合为启动信号的,故可以通过检测T淋巴细胞的CD3+/HLA-DR+、CD3+/CD25+等活化抗原来监测T淋巴细胞活化状态。本文通过对50例恶性肿瘤病人和31例健康人CD3/HLA-DR和CD3/CD25进行测定,发现恶性肿瘤病人CD3+/HLA-DR+显著降低(P<0.01),表明活化T细胞减少,但其中并不说明没有产生活化T细胞,而是因总T细胞减少而导致其数值降低;CD3+/HLA-DR-升高,静止T细胞则相应增多(P<0.05);CD3-/HLA-DR-显著降低(P<0.01),表明活化B、NK细胞也减少;而CD3+/CD25+无显著变化(P>0.05);体外的活化T淋巴细胞试验证明,许多细胞因子可增强HLA-DR的表达,如IFN、IL-1、TNF-2等,从而增强机体的细胞免疫功能和抗肿瘤效应。本文对10例恶性肿瘤病人应用白介素-Ⅱ和高聚生治疗3个月后,所测活化T、B、NK淋巴细胞较治疗前显著升高(P<0.01),表明T、B、NK细胞开始活化,而CD3+/CD25+细胞无明显增加,可能与白介素-Ⅱ治疗病例较少有关。此外,本文检测结果还发现CD3+与CD3+/HLA-DR+呈正相关性(r=0.49,P<0.01)。

并观察治疗前后各分子的变化,其中CD4+/CD3+、CD3+、CD4/CD8比值、NK细胞(CD3+/CD16+56+)、活化T淋巴细胞(CD3+/HLA-DR+),活化B、NK细胞(CD3-/HLA-DR+)较对照组均显著性增高(P<0.01)。这表明经过免疫治疗后,体内肿瘤分泌的可溶性免疫抑制因子减少,机体通过T细胞的免疫应答,导致CD4+T细胞活性加强,调节激活了T、B、NK细胞的功能,从而改善了机体的细胞免疫功能

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